Hátborzongató szörnyek és kísértetek lapulnak a földeken, síroknál, iskolákban, templomokban és Arkaham elhagyatott épületeiben Massachusettsben. Néhányan közülük sötét összeesküvést szőnek míg mások szerencsétlen áldozataikra lesnek hogy felfalják vagy az őrületbe kergessék őket. Egy maroknyi bátor ügynökön múlik hogy felfedezzék az átkozott helyeket és lerántsák a leplet erről a túlvilági összeesküvésről, megmentve a várost a pusztulástól.
A Mansions of Madness 2. kiadást már egy applikáció vezérli (amely elérhető Androidra, iOS-re, Mac-re és Windowsra egyaránt), amelynek segítségével a mesélő szerepe kimarad a játékból, és teljesen kooperatívvá válik a játék. A doboz tartalmaz egy ún. Conversion kit-et, amelynek segítségével az első kiadás tartozékai használhatók a második kiadással.